间充质干细胞在恢复子宫内膜功能上的应用
撰文 │ 廖联明
编辑 │ 毕紫娟
审校 │ 汤红明
人体子宫分为三层，即内膜、肌层和外膜。内膜又分为基础层和功能层。受精卵与功能层相互作用的过程称为植入。成功的临床妊娠取决于受精卵的质量和内膜容受性。内膜厚度是内膜容受性的重要指标。内膜厚度在月经期为1~4mm，增生中期为4~8mm，晚期卵泡期为8~14mm，分泌期为7~14mm。子宫上皮和基质细胞增殖缓慢是导致子宫内膜变薄的内因，而外因则包括宫内粘连、宫内手术和盆腔放疗。研究表明子宫内膜厚度和妊娠率成正相关。从理论上讲，子宫内膜基质和上皮细胞的再生可以改善内膜厚度，促进受精卵植入，治疗内膜薄引起的不育。
骨髓间充质干细胞
骨髓间充质干细胞（BMSC）具有免疫调节特性，且可分泌多种生长因子，如肝细胞生长因子、血小板衍生的生长因子和TGF-β等。有临床试验证明BMSC可用于子宫内膜功能障碍的治疗。
在一项前瞻性临床研究中，国外研究者将CD133+BMSC移植到宫腔粘连综合征和子宫内膜萎缩病人的子宫内。他们共招募了18名年龄在30~45 岁的难治性宫腔粘连综合征和子宫内膜萎缩病人，其中16 名完成了研究。首先给病人注射G-CSF动员BMSC，然后采集外周血CD133+细胞。采集的细胞经导管注入螺旋小动脉。11例宫腔粘连综合征患者在干细胞治疗2个月后子宫内膜厚度从平均4.3mm增加到平均6.7mm。同样，5例子宫内膜萎缩病人有4例内膜改善，厚度从平均4.2mm增加到平均5.7mm。细胞治疗后3个月病人子宫血管密度增加，经期的持续时间延长。3例患者自发怀孕。此外，14次胚胎移植获得7次妊娠。
脂肪干细胞
脂肪干细胞（ADSC）具有间充质干细胞（MSC）的典型特征。在临床试验中有国外研究者采用自体ADSC治疗子宫内膜薄（<5mm）相关的不孕症。在接受细胞移植治疗之前，这25例受试者人均至少做过3次体外受精，均无效。这些受试者都接受过针对内膜薄的治疗，但未能改善子宫内膜的厚度。自体ADSC 移植到子宫内后有20例的病人子宫内膜厚度增加，截止随访结束共有13 位受孕，其中11位是胚胎移植后怀孕，2位是自然受孕，9个健康婴儿出生。
脐带间充质干细胞
脐带间充质干细胞（UC-MSC）增殖能力强，免疫原性低，移植后的存活时间长。在临床试验中，我国学者将1×107个UC-MSC装载在胶原支架上后移植到子宫腔内。术后3个月，26例不孕患者的子宫内膜平均最大厚度较治疗前增加，宫腔粘连评分较治疗前降低。组织学研究显示ERα、波形蛋白、Ki-67 和vWF 因子表达水平上调，表明治疗后子宫内膜细胞增殖和新生血管增加。到30个月随访结束时，26例患者中有10例怀孕， 其中8例分娩活婴。
羊膜间充质干细胞
在宫内粘连大鼠模型中，国外研究发现羊膜间充质干细胞（AMSC）移植可以增加子宫内膜厚度，减轻纤维化和增加腺体数量。免疫组化显示细胞移植可以抑制子TNF-α和IL-1β等促炎细胞因的表达，而抗炎细胞因子FGF和IL-6的表达上调。因此AMSC可能通过免疫调节促进子宫内膜再生。
月经来源的间充质干细胞
子宫内膜基底层也含有MSC。有研究系统地比较了三种移植方案（包括月经来源的MSC，富血小板血浆，或两者合用）在大鼠模型中治疗宫腔粘连的效率。结果表明，两者合用可明显改善子宫内膜的增殖、血管生成和形态恢复。在临床试验中有研究者证明严重的宫内粘连综合征患者实施自体月经来源的MSC 移植可增加子宫内膜厚度并改善妊娠。在这项为期3年的临床研究中，有7例严重宫内粘连（Ⅲ~Ⅴ级）的不孕妇女（年龄20~40 岁）进行了自体细胞子宫内移植，其中5名妇女的内膜增加至7mm，4例患者接受了冷冻胚胎移植，其中2例成功受孕。
结论和展望
MSC在治疗子宫内膜功能障碍引起的不孕症方面具有巨大的潜力。理论上脂肪和月经来源的自体干细胞在自体移植后不会引起移植物排斥反应，但在常规应用于临床之前，仍有一些瓶颈需要克服。
大多数研究中MSC的培养是在啮齿类动物模型及小规模科研实验室中进行。人与啮齿类动物模型的差异需要我们对动物模型的结果审慎看待。另外，按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求生产临床级的MSC 一方面要保证患者的安全，另一方面要避免细胞批次间的差异。将干细胞和组织工程结合起来有望进一步提高干细胞疗效。
作者简介
廖联明 副研究员
现任福建医科大学协和医院中心实验室副研究员，硕士研究生导师。主要从事临床科研设计的教学和间充质干细胞和再生医学研究。担任中华医学会医学工程学分会干细胞工程专业委员会委员、《中华细胞与干细胞杂志》和J Cellular Immunother 杂志常务编委、《中国临床药理学杂志》编委、《医药经济报》国际新药研究信息特约撰稿人。主持或参与国家级、省部级课题研究8项，发表SCI论文100多篇，其中干细胞相关的临床研究论文发表在 Bone Marrow Transpl、Leukemia、Diabetes、JAMA、J ClinOncol、Cytotherapy等。
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